段静远/文

随着中国药品注册管理制度加速与国际接轨，加快创新药上市，国外新药进入中国市场，同时越来越多的国内药企走向海外，"双向流动"正在加速，竞争也不再局限于国内市场。在中国药企首次参加ODAC会议之后，关于国产药物出海的问题引起广泛关注和热议，来自各方的讨论一直在继续，"这次的会议给了业内一个很好的指引，或者说是让大家进一步寻找方法，如何形成方法论很重要"，有行业人士向财经网评论道。

当前有16款中国新药正在冲击美国市场，其中8款上市申请获得FDA的受理。值得关注的是，就在今日，接力信达生物，传奇生物的细胞疗法西达基奥仑赛即将接受FDA审查，而在去年10月，FDA曾要求传奇生物更新提供的分析方法和数据，PDUFA日期因此被延长了三个月。此番"出海"结果如何值得期待。

截至当前，我国仅1款创新抗癌药在美国上市，2019年百济神州的BTK抑制剂泽布替尼胶囊获批，而目前泽布替尼在美国、欧洲用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的新适应症上市申请也获受理，其中FDA的目标决议时间为2022年10月22日。而在2021年，百济神州也向FDA递交了PD-1替雷利珠单抗针对二线鳞状食管癌（ESCC）的新药上市申请，首个上市申报的目标决议时间将在7月12日。

日前，财经网对话百济神州全球药政事务负责人闫小军，就面对FDA的"实战经验"；经历多年FDA的要求变化；面对不同市场、不同疾病领域和标准治疗方案，临床试验及申报策略等，聆听了她的经验和观点。

财经网：这次ODAC会议大家非常关注，相较于几年前泽布替尼在美国上市时与 FDA的沟通，您的感受是，这些年来FDA的态度有没有发生改变？在提交临床数据、进行现场核查等方面的要求是否趋严？需要提供更多材料或者准备吗？FDA在侧重关心的问题上发生了变化吗？

闫小军：我们与FDA的沟通从2015年开始,到现在也有六七年时间了。在沟通中，通常是针对一个科学的问题，我们拿出科学依据，与FDA交流为什么要这样开展临床试验，FDA也会基于科学的方式来回答我们的问题，如果有不同意见，双方也可以一起讨论，最后商讨达成一致。

不管是进行临床试验，还是接受现场核查，我们都要按照ICH的指导原则来进行。

我们在去年向FDA递交了替雷利珠单抗针对二线鳞状食管癌（ESCC）的新药上市申请，这也是替雷利珠单抗在美国递交的第一个适应症，针对这个产品，从研发的早期，我们就已经与FDA有过沟通交流，并达成了一定的共识。

财经网：关于泽布替尼在做临床试验时的经验，一期先行在澳大利亚开展，后期也在中国开展，当时为什么会选择澳大利亚？是否弥补了人种差异的问题？当时是考虑国内临床试验状况及审评环境，还是已经计划要走出海的路线了？

闫小军：从立项之初已经有出海的计划和打算。实际上，当时临床试验是在中国和澳洲同时申请的，而在之后不久，我们也和FDA进行了沟通，随后在美国也进行了临床试验。所以，澳洲是我们进行全球多中心临床试验其中的一个国家，而就澳洲的环境来说，无论是从临床试验的申请，到首次进入病人的临床试验，都会比较快捷。

从2014年开始泽布替尼在澳洲开展试验，我们进行了大规模的临床试验，有单臂的、设置对照组的、也有和伊布替尼进行头对头的临床试验等，从注册的角度，在不同地区，针对不同适应症在同类BTK抑制剂的竞争环境不一样，会有不同的策略。

财经网：当时在Pre-IND meeting阶段与各地监管部门进行过沟通吗？当时监管部门是怎样反馈？

闫小军：在澳洲的临床试验通常我们不是临床试验申请，更多的是一个备案，伦理委员会起到了对于临床方案审评的作用，相关专家是比较有经验的。

而在美国,我们与FDA有一个面对面的Pre-IND meeting，那是在2015年年初，是百济神州第一次和FDA面对面的沟通交流。我现在仍然记得当时的情景，当时大家非常重视，因为这是百济神州的第一个和国外药监机构沟通，我们花了很多时间和精力，推敲所有的问题以及观点，团队做了很多演练。

申请者与FDA的沟通往往是我们提问题，并且提出我们的观点、计划以及原因，最后刚好余留了一些时间，FDA提出如果还有什么问题可以继续提问，当时非常开放地回答了我们的问题。

财经网：此次ODAC会议上，专家组提问主要聚焦在多中心试验设计、临床终点选择等问题。与FDA沟通时，监管部门最关心哪些问题？

闫小军：与ODAC会议不太一样的是，与FDA进行Pre-IND meeting或者Pre-NDA meeting沟通，主要是申请人提问，FDA主要回答问题，基本上是基于临床试验前的疑进行提问，比如临床试验为什么这么设计？如何选择病人等。FDA会指出是否同意，如果不同意的话，会告知是什么原因。

很多时候，如果要做一个全球市场的创新药，需要在早期就有一个比较明确的策略，考虑做国际多中心临床试验。

如果是一个在中国患者群体中发病率相对较高的疾病，就要考虑在其他市场是不是有极大未被满足的临床需求？如果其他市场目前没有相对更好的治疗药物，那就是雪中送炭，也更容易得到监管机构的认可。

但如果这个产品和其他产品相比没有太多差异，同时已经有很多治疗药物的情况下，那就更像是锦上添花，在这种情况下，药监机构的要求也会更加严格，这种时候也要慎重考虑是不是要走国际化路线。

财经网：当时泽布替尼在国内外申报时有一定的时间差，但基本是同期申报的。这次替雷利珠单抗已经在国内上市，现在进行全球开展多中心临床试验，支持在海外多地上市。需要针对不同监管部门的要求进行调整吗？

闫小军：首先，并非所有在中国申报的适应症都会在美国进行申报，但同时，我们也有国际多中心的临床试验正在开展，会根据不同适应症的情况进行评估，以支持在美国、欧洲和其他国家的申报。

各个国家药监机构对于临床终点的确有时会有不同的观点，这也是基于科学的考量，很多时候如果希望满足多个国家的注册要求，也会考虑PFS、OS"双终点"或者其他办法来解决这个问题。

财经网：现在组建药政事务团队构成是怎样的？会倾向于有注册经验或者与FDA打过交道的成员加入吗？

闫小军：2014年，百济的药政事务团队只有2个人，包括我自己，从2015年开始，公司开始在美国市场进行上市注册工作，2016年建立了美国药政事务团队，后来在欧洲、亚太也都组建了团队，目前整个团队有270多人支持各个国家的注册上市。

有很多员工都是来自大型跨国公司的，具有全球注册经验。同时，我们也有一些成员此前在FDA工作。现在整体来讲，整个团队是要有全球注册经验，同时也要有当地注册经验，结合在一起，为全球注册服务。

财经网：公司有时会选择申报孤儿药走快速审评的道路，或者对于高发疾病需要完成关键性临床试验，针对不同市场患者群体大小，公司会如何采取怎样的试验及注册策略？

闫小军：很多时候注册策略是平行进行，一种是快速上市，在中国有附条件批准，新产品能够快速进入市场。这种情况下是有极高的未满足临床需求，同时也是相对罕见的适应症。在这两个条件下，可以通过替代终点进行有条件申报，相比传统三期关键性注册试验会加速。如果公司希望产品尽早上市，就会通过加快审评或者附条件批准的路径作为快速进入市场的策略。

但是对于一些中国高发疾病或者全球高发疾病，没办法走加快审评的路径，需要做关键性的临床试验，花费的时间就会多一些，考虑样本量、试验设计等条件。

通常公司两个路径都会同步进行，通过孤儿药走加速审评路径，可以加速上市，同时，关键临床试验结束后，后续还要继续推进相对较大的适应症上市。

但是有些罕见病药物上市并不快，为什么？因为极为罕见的疾病患者入组难，耗费时间长，如果可以顺利入组，就可以实现fast to market的路径。

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