段静远/文

今日消息显示，全球健康药物研发中心公布了其临床前候选特效药物分子的最新情况和进展，以新型冠状3CL蛋白酶为靶标，预计2022年下半年进入临床。全球健康药物研发中心主任、清华大学药学院院长丁胜表示，"候选药物表现出了比辉瑞获批药物Paxlovid更强的抗病毒活性。"

值得关注的是，辉瑞口服新冠药物公布的数据显示，与安慰剂相比，Paxlovid可使COVID-19相关的住院或因任何原因死亡的风险降低89%，并于年前获FDA紧急使用授权，3CL作为经过临床验证的确定性靶点，目前国内多家药企的新冠小分子口服药物研发也聚焦于这一靶点。

靶点相对成熟，能够降低临床风险，但随之而来的是药企之间的"临床效率的比拼"也不容小觑。

与上海药物所合作的企业中就有先声药业和前沿生物针对关键蛋白酶3CL进行开发，但是分子结构各有不同，此外，前者开发的是口服药物，而后者则是注射剂型。先声药业向财经网披露，目前公司已经进入全力冲刺IND的阶段。歌礼药业也向财经网谈到，公司目前对标已上市的两款口服药进行了"同靶点不同化合物"的开发。歌礼制药的利托那韦口服片剂于2021年9月获中国NMPA批准上市，作为多种抗病毒蛋白酶抑制剂的药代动力学增强剂，是已经获批上市的口服直接抗新冠病毒药物Paxlovid（Nirmatrelvir+利托那韦）的组成之一。

此外，财经网梳理发现，截至目前，众生睿创、广生中霖/药明康德、云顶新耀也都布局了靶向3CL的口服药物。

图片来源：长江证券研究所研报信息

全球健康药物研发中心公布的进展信息称，其自主研发的以新型冠状病毒3CL蛋白酶为靶标的临床前候选特效药物分子GDI-4405加速推进多项临床试验申报研究和药物生产，预计2022年下半年进入临床。

丁胜日前公开表示，"我们确定的临床候选药物分子GDI-4405在对重组新冠病毒3CL蛋白的酶活性抑制、人源呼吸道上皮细胞感染的新冠活病毒的抑制，以及针对德尔塔变异病毒等一系列体外实验中，表现出了比辉瑞获批药物Paxlovid更强的抗病毒活性。"据悉，全球健康药物研发中心由清华大学、比尔及梅琳达·盖茨基金会和北京市政府于2016年共同创立。

3CL作为经过临床验证的确定性靶点，目前国内多家药企的新冠小分子口服药物研发也聚焦于这一靶点。在去年已经公布的与上海药物所合作开发的企业中，先声药业和前沿生物针对关键蛋白酶3CL进行开发，但是分子结构不同。

财经网向先声药业董秘鲍恺军了解到，先声3CL药物开发目前的开发进展是，CMC工艺开发环节已完成，正在生产临床样品，此外GLP的猴子毒理实验部分已全部完成给药。先声药业明确将在22年4月底前完成IND的申报。"这是所有公司的限速步骤，因为国内做猴子毒理实验一般需要排队3-6个月"。

对于针对毒株变异的影响，先声药业告诉财经网，"药物体内药效显示对野生株与delta株等都很好有抑制，剂量相关，肺部暴露量更高，而对Omicron的药效正在测试中。"

11月17日，先声药业宣布与上海药物所等就抗新型冠状病毒（SARS CoV 2）新药开发达成项目合作。"这一靶点已被辉瑞在高风险人群证明是有效的，在酶的机制上面，与德尔塔、奥密克戎等的突变位点都比较远，所以当前的突变不影响药物病毒的抑制。

值得注意的是，目前国内前沿生物同样是与上海药物所合作，针对3CL这一靶点进行开发。

前沿生物此前公布的信息显示，公司与上海药物所合作开发的FB2001为蛋白酶抑制剂，靶点为新冠病毒的主蛋白酶 3CL，前沿生物明确公布了化合物类型，为新型冠状病毒主蛋白酶三维结构设计合成的拟肽类。

不同的是，先声目前开发的是口服药物，前沿生物开发的注射剂型。而值得注意的是，药物能否开发口服剂型，这主要取决于生物利用度，如果口服剂型会降低药物有效成分的吸收、代谢生物利用度很低就无法做成口服用药。

新年伊始，财经网从歌礼制药方面了解到，公司抗新冠肺炎药物开设的管线包括有，已上市的利托那韦口服片剂（100 mg）、口服聚合酶（RdRp）抑制剂ASC10、口服蛋白酶（3CLpro）抑制剂ASC11。

歌礼制药的利托那韦口服片剂是已经获批上市的口服直接抗新冠病毒药物Paxlovid（Nirmatrelvir+利托那韦）的组成之一，于2021年9月获中国NMPA批准上市，低剂量利托那韦口服片剂（100 mg）可以作为多种抗病毒蛋白酶抑制剂的药代动力学增强剂。

已经配备了"Nirmatrelvir+利托那韦"这一组成的"半壁"，歌礼也开始拓展产品管线，计划补齐"另外半壁"。

歌礼制药相关人士告诉财经网，目前，公司在研的ASC11即是与Nirmatrelvir同样靶点为蛋白酶（3CLpro）的候选药物。而另一款已经上市的默沙东的Molnupiravir药物，歌礼也在推进同靶点候选药物ASC10的研发。

关于产品差异化和临床试验进展，歌礼制药回应财经网称，ASC10是靶点为聚合酶（RdRp）的口服直接抗新冠病毒候选药物，与同靶点的口服聚合酶抑制剂Molnupiravir相比，动物试验数据显示ASC10有更好的生物利用度，此外，ASC10有新的和差异化的化学结构。

而ASC11是靶点为蛋白酶（3CLpro）的口服直接抗新冠病毒候选药物，与歌礼已上市的利托那韦口服片剂联用治疗新型冠状病毒感染，与同靶点的口服蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir相比，ASC11有新的和差异化的化学结构。

据歌礼制药透露，公司计划于2022年下半年向中国、美国等国家提交这两款在研药物的临床试验申请（IND）。

长江证券研究报告中指出，3CL 与 RpRd 已经是经过临床验证的确定性靶点，后续的新冠小分子口服药物研发聚焦于上述靶点能够相对降低临床风险。随之而来的是药企之间的"临床效率的比拼"也不容小觑，一定程度上"临床效率"才是当下新冠小分子药物研发的"生命线"。

多家药企已经公布了预计进入临床试验的时间表，下一步将是临床试验入组，多中心试验如何设置，患者入组标准如何确定需要明确。

通过复盘瑞德西韦、Molnupiravir、PAXLOVID 等已披露的药物临床试验，长江证券分析师指出，除了雄激素受体抑制剂普克鲁胺，其他靶向 3CL 或者 RdRp 的小分子药物都选择安慰剂作为对照；大部分入组患者均处于全球各地区；大多数的临床试验都以住院和死亡风险降低为临床终点；4）入组患者的疫苗接种情况，可能会对最终数据的读出存在一定影响。

图片来源：长江证券研究所研报信息

此前开拓药业公布三期临床试验中期分析并未达统计学显著性，财经网从开拓药业处了解到，开拓药业的临床试验入组患者中有95%的患者来自美国，中期分析入组的患者均来自于美国，且此前的临床试验入组招募未做限制，有分析人士对财经网指出，由于美国目前总体新冠住院率较低，再加上患者入组未做筛选，做出显著差异难度很大。

财经网也了解到，先声药业SIM047会根据最新的疫情防控变化，有望在4月获得IND之后，并公布国际多中心试验设计。

现阶段国内口服新冠药物研发进展正在加速进行，不断更新进展。3CL作为已被验证有效的药物靶点，多家国内企业也将在未来一年里快速推进药物临床验证。目前国内药企中已有药企在海外市场获批。财经网于新年前从君实生物方面获悉，乌兹别克斯坦卫生部已批准口服核苷类抗新冠病毒药物VV116的紧急使用授权，用于治疗2019新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。目前，VV116正在中国同步开展临床研究。

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