段静远/文

"14:1"，这场持续了5个小时的ODAC会议以此投票结果结束——ODAC几乎全数参与投票的专家认为，信达/礼来的PD1信迪利单抗需要补充额外的临床试验。

尽管这仍未是FDA给出的定论，但是几乎已经预示着最后的结果，首款国产PD1在美国市场上市还不是现在。

美国东部时间上午10点至下午3点，也就是北京时间10日11点至次日凌晨4点，美国FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）召开会议，讨论信迪利单抗的首个美国上市申请（BLA 761222）。

这场置于桌面，敞开在公众面前的"讨论"，不是简单的一场对于仅凭中国数据登陆美国市场的PD-1药物的决议，更为关键的是，在国产药物大举出海的当下，面对将要进入的市场及患者差异，以及另一套监管体系，从实验室研究走向最终上市销售，在与FDA"交锋"到日后面对保险支付体系，仅凭一腔热血或许尚不足够，充分的交流、适时的纠正、合理的补充，才是未来要审慎考虑的内容，全球化前提是面对申报地的"本土化"。

"我们不应该为了权宜之计而牺牲质量，是因为这不仅仅是为了让球越过球门线，试验必须传达对数据的信心"，专家组讨论时有如是一席言论。

图片来源：ODAC会议 视频直播截图

"内卷中心"的PD-(L)1

"国内市场PD-(L)1研发内卷"，这是医药行业不言自明的一个共识。需要肯定的是，信达的PD-1信迪利单抗目前已获批肝癌、肺癌等几大适应症，成为国内唯一一个PD-1拥有包含一线非鳞非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌、一线肝癌及至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤在内的四项已获批的适应症。

但是，国内市场"内卷"只是PD-(L)1市场格局的一个缩影，放眼到美国市场，目前FDA已经批准的PD-(L)1药物就有7款，而仅是此次信达申请上市的非小细胞肺癌这一适应症，一线获批的就有四款4款产品，包括了"O药""K药""T药"以及西米普利单抗。

事实上，据有研究报告的统计数据显示，已上市的PD-(L)1药物的适应症中45%是通过加速审批途经获批的，通常只做了单臂试验。另一方面，据有业内人士的信息表示，目前美国FDA批准的研究中尚未采用PD-(L)1 进行头对头试验。

"在2020年8月与FDA分别召开了pre-BLA关于临床和CMC的会议，对BLA递交资料的内容和形式进行了进一步的确认，我们并没有收到FDA对于单一国家数据临床申报的反对意见，或者要求必须是MRCT"，信达生物内部人士也向财经网坦言。

但是，不可回避的是，PD-(L)1的市场格局正在发生快速变化。ClinicalTrials.gov官网上的一组数据就明确显示了这一竞争状况——截至2021年12月25日，共有2909项PD-1和2318项PD-（L）1临床试验，赛道拥挤、扎堆内卷。

财经网查阅摩根大通发布的一份《2021年肺癌调查启示录》中就提到，经过调查，鉴于K药在1L NSCLC市场上的地位稳固，如果不显示出有意义的差异化其他PD-(L)1很难在可预见的未来获得有意义的市场份额，而目前进入市场较晚的PD-(L)1是没有差异的。

于是，尽管早前有泽布替尼以中国研究数据在美国上市，另有先前只做了单臂试验就获批的若干PD-(L)1药物，处于"内卷中心"的信迪利单抗此番上市却折戟于此。

"因为这项申请并没有解决一个未被满足的需求，所以没有必要对监管灵活性进行调整"，在当天的ODAC会议上，一名委员指出，"我们已经有安全有效的治疗方法，在总体生存率上有改善。"

"头对头"难以回避

"并未填补临床未满足的需求"，于是审评标准升高。

不止FDA的态度如此变化，国内亦是如此。去年年中，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布"关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知，明确了药物研发应以患者需求为核心，以临床价值为导向，其中一项要求就是开展头对头研究以进一步提高疗效。

国内一家在海外做了"头对头"试验的公司，其研发负责人曾对财经网指出，目前在国内市场上，有的时候要拿到适应症，并不一定非得做头对头试验，更重要的是考验商业化的能力，有没有足够强大的商业团队，是否能够全面快速的铺开推广。另一药企负责人也曾向财经网坦言，"我们跟进口药进行了头对头，但是做得很艰苦，风险很大，花了很多钱。"

此次会议再次敲响警钟，"头对头"已然成为"躲不过"的一步。

财经网曾在抗肿瘤新药立项与开发会议上，听到彭健提出他的解读，他曾任CDE 审评九室（主要负责抗肿瘤药物技术审评）的主任和药理毒理审评组的主管、化学药和生物制品药理毒理专业和临床专业审评员。他提出，PD-1有很多适应症，在相同适应症领域，同时在做临床试验，不可能把目前还没有获批的其他PD-1当做最佳来比较，如果已经有同领域的产品获批，你能回避跟他头对头吗？即便进入临床试验，在临床实践过程中依然是个挑战。这些临床实验对照组的患者会带来一些伦理学问题。

此次有专家委员指出，K药在2018年获批1L nsqNSCLC后即成为美国的标准治疗，因此判定ORIENT-11的对照组已经过时了，需要跟其他已获批的PD-1单抗做对照，而ORIENT-11研究选择培美曲塞联合铂类治疗作为对照组。

而信达生物给出的回应是，在研究启动的时候，当时培美曲塞联合铂类治疗就是一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的标准疗法，而且其他PD-1单抗在中国也还没有获批这个适应症。

事实是，随着临床研发加速进行，药物快速迭代更新，临床研究在比拼试验数据之外，还要抢时间、拼速度。

值得一提的是，财经网查阅insight数据库注意到，截至目前，包括信达生物在内的四家公司已经开展了把K药作为对照药开展临床试验。

信迪利单抗曾于 2020 年 1 月在 ClinicalTrials.gov 登记一项单中心 II 期临床（NCT04252365），一线治疗 NSCLC，由吴一龙教授主持研究，招募 20 名患者。但是，有业内人士向财经网指出，"这或是一项专家主导的探索性临床研究。"

此外，普特利单抗在 2020 年 11 月启动了一项头对头 K 药的 2/3 期临床，一线治疗晚期或转移性非鳞状 NSCLC，由周彩存教授主持研究，国内招募 60 例患者（CTR20202387）；替雷利珠单抗则在今年 2 月在 ClinicalTrials.gov 登记了大型国际多中心 III 期临床，联合 TIGIT 单抗对比 K 药，全球招募 605 人，包括国内 242 人（NCT04746924/CTR20211464，AdvanTIG-302 研究）。去年9月，正大天晴 PD-L1 单抗 TQB2450 也登记了一项 III 期临床，联合安罗替尼一线治疗 NSCLC，对比默沙东 K 药帕博利珠单抗。

"多中心之路"不得不走

随着中国加入ICH，国内的临床试验标准与国际接轨。有同样研发PD1的企业负责人曾对财经网谈及，"自从我们国家加入了ICH以后，相关部门颁布的基本指导原则与国际接轨，只要想在中国上市，你的临床研究就是按照ICH的标准去执行的，这也就促使企业不可能不国际化，也没有理由不国际化，充分利用研究数据，走出去到有市场的地方。"

也正是在这样的思想指导下，国内越来越多的企业走向海外市场。在此次ODAC会议陈述中就有提到，越来越多的肿瘤药项目申请完全或主要基于来自中国的临床试验和数据，至少有 25 个申请计划提交或目前正在接受FDA审查。

财经网查阅ICH的指导原则，当中就有写明，在药物研发全球化的时代，开展一个全球性的药物研发项目可能具有挑战性，一方面是因为监管机构提出截然不同的、有时甚至相互冲突的要求。另一方面，监管机构在评价用于药物批准的MRCT数据时面临着越来越大的挑战。来自MRCT的数据通常会递交至多个监管机构，但这些机构事先并没有对研发项目形成统一的监管观点。

上述药企人士此前告诉财经网，在ICH的框架下，成员国基于临床数据互认的指导原则，在没有人种差异的情况下，数据是可以互认的，但要区分细分领域的适应症是否存在病理机制的不同。细分机制是一样的情况下，数据是可以互认的。基础治疗、标准治疗方式还有对遗传学特性的研究上，人种差异相对来说在肿瘤治疗方面比较小，这样的适应症上实现数据互认的可能性就比较大。

但是，"ICH鼓励的方向是跨区域多中心临床，桥接只不过是妥协过渡形式"，有行业专家在朋友圈感叹道，"ICH期望建立共同认可的审批机制不在于欧美中日各区单独的审评审批监管同质，而是监管同质基础上的数据互认和互补。"

选择"国际多中心"还是"桥接试验"？在过去一年时间里，财经网在多个会议上都曾听到过这样的疑问。曾有多个企业人士向财经网"吐苦水"——"出海难，正是因为国际多中心临床试验难开展"，这样的难题存在于如何管理海外试验，如何控制高成本高风险。

尽管在对财经网的回复中，信达生物重申了当初递交BLA的想法：肺癌数据确实非常优异，不逊于K药。同时，信迪利单抗有美国人群临床1期的PK/PD试验，表明没有人种差异。但是在此次ODAC的会上，有委员会成员就提出，"单一国家试验通常需要更多重复或顺序的桥接试验，相较于全球多中心的临床延迟了药物批准的时间。"

值得一提的是，Richard Pazdur也出席了这场ODAC会议，因为这位FDA肿瘤卓越中心主任前后的态度转变，他的发言受到广泛的关注。尽管没有投票权，但是当天的会议上Richard Pazdur也发表了他的观点，他谈到，"我们希望将中国也带入全球多中心多人种的试验中，让中国充分参与与美国、欧洲、南美、中美洲以及非洲的多地区试验，我们都会受益。让所有国家参与这些多区域试验，多人种多中心临床可以使世界也对中国的数据有信心。"

国际化俨然是一条艰难的道路。财经网曾在不同场合听到医药头部企业感叹"国际化的道路走过很长时间，体会和教训都不少，要走国际化的道路，需要投入的时间和成本都很大，但是强不强还要看效果。"

本次，ODAC会上FDA明确提出要求，要跟美国已批准的PD-1抑制剂做头对头比较研究，但这也意味着几亿美金和若干年的巨大投资，初步预估需要2000人，到2030年才会完成。

"昨天的ODAC会议大家也看到了，虽然大部分专家都觉得需要补一些数据，但是专家的意见，做怎样的临床来补数据没有一个统一的认知"，信达生物的内部人士向财经网坦言，"接下来礼来与信达将会与FDA去沟通。所以在现有阶段，在获得FDA更多反馈之前，我们还没有一个准确的答案。"

但值得一提的是，会上有专家也提出了一条"折中"的办法：有很大的自由度可以检验对美国临床试验人群的适用性，或者可以进行一些研究，重点关注以前没有机会看到这种药物的特定缺失族群和少数族裔群体，以试图获得能够证明其合理性的基本药理学。

事实是，尽管加入ICH，制度接轨与数据互认，也并不意味着"零差异"，全球化前提是申报地"本土化"。

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